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La mwbgfebbre dengue, più conosciuta semplicemente come mwbwdengue, è una mwcamalattia infettiva tropicale causata dal mwcqmwcgDengue virus. Il virus esiste in cinque mwcwsierotipi differenti (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4, DENV-5) e generalmente l'infezione con un tipo garantisce un'mwdaimmunità a vita per quel tipo, mentre comporta solamente una breve immunità nei confronti degli altri. L'ulteriore infezione con un altro sierotipo comporta un aumento del rischio di complicanze gravi.

La malattia è trasmessa da mwdgzanzare del mwdwgenere mweamweqAedes, in particolar modo la mwegspecie mwewmwfaAedes aegypti. Si presenta con mwfqfebbre, mwfgcefalea, mwfwdolore muscolare e mwgaarticolare, oltre al caratteristico mwgqesantema simile a quello del mwggmorbillo. In una piccola percentuale dei casi si sviluppa una mwgwfebbre emorragica pericolosa per la vita, con mwhatrombocitopenia, mwhqemorragie e perdita di liquidi, che può evolvere in mwhgshock circolatorio e morte. La mwhwprevenzione si ottiene mediante l'eliminazione delle zanzare e del loro mwiahabitat, per limitare l'esposizione al rischio di trasmissione.cite-ref-white10-1-0[1]cite-ref-whop59-60-2-0[2]

La terapia è di supporto e si basa sull'idratazione in caso di una forma lieve-moderata di malattia e, nei casi più gravi, sulla mwkgsomministrazione endovenosa di liquidi e sull'mwkwemotrasfusione. La prima descrizione della malattia è del 1779 e la sua mwlaeziologia è stata dimostrata nei primi anni del mwlqXX secolo. L'mwlgincidenza della dengue è cresciuta molto rapidamente a partire dagli mwlwanni sessanta, con circa 50-100 milioni di persone infettate ogni anno, e risulta mwmaendemica in 110 paesi.cite-ref-whop3-3-0[3]cite-ref-peads10-4-0[4]

• Epidemiologia e storia

• Storia

• Epidemiologia

• Eziologia

• Trasmissione

• Patogenesi

• Complicanze

• Clinica

• Segni e sintomi

• Esami di laboratorio e strumentali

• Diagnosi differenziale

• Trattamento

• Prognosi

• Prevenzione

• Ricerca scientifica

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

Le origini del termine mwpadengue non sono note, ma una delle teorie più accreditate vuole che derivi dalla frase in mwpqlingua swahili mwpgKa-dinga pepo, che descrive una malattia causata da uno mwpwspirito malignocite-ref-eid06-5-0[5]. Il termine swahili mwradinga potrebbe derivare dalla parola mwrqspagnola mwrgdengue, che significa fastidioso, attento, termini che descrivono l'andatura di una persona che soffre il caratteristico dolore osseo dovuto alla malattiacite-ref-6[6]. È tuttavia possibile che sia il termine spagnolo a derivare da una parola simile in lingua swahilicite-ref-eid06-5-1[5]. Gli mwtwschiavi delle mwuaIndie Occidentali erano chiamati mwuqmwugdandy (damerino in italiano) a causa della postura e dell'andatura, pertanto la malattia è conosciuta anche come mwuwfebbre dandycite-ref-7[7]cite-ref-hal08-8-0[8]. Il termine mwxafebbre spaccaossa fu invece utilizzato per la prima volta durante l'epidemia del 1789-90 a mwxqFiladelfiacite-ref-barrett09-9-0[9]cite-ref-10[10]. Il termine mwzgdengue divenne il più utilizzato solo a partire dal 1828cite-ref-hal08-8-1[8].

Il primo caso di dengue mai documentato risale probabilmente all'mwbqenciclopedia medica cinese realizzata durante la mwbgdinastia Jìn, tra il mwbw265 e il 420, in riferimento a un "mwcaveleno acquoso" associato a mwcqinsetti volanticite-ref-eid06-5-2[5]cite-ref-gubler98-11-0[11]. Numerose mwegepidemie sono state descritte durante il mwewXVII secolo, ma la prima documentata è quella che, tra il 1779 e il 1780 colpì mwfaAfrica, mwfqAmerica settentrionale e gran parte dell'mwfgAsia. Nel 1906 fu confermata la trasmissione della malattia mediata da zanzare del genere mwfwAedes e, nel 1907, la dengue divenne la seconda malattia dopo la mwgafebbre gialla dove fosse stata dimostrata un'mwgqeziologia viralecite-ref-henchal-12-0[12].

Fino agli mwhwanni quaranta del mwiaXX secolo, le mwiqepidemie furono infrequenticite-ref-gubler98-11-1[11]. La grande diffusione della dengue durante e dopo la mwjgseconda guerra mondiale è stata attribuita al dissesto ecologico causato dalla mwjwguerra stessa, che portò alla diffusione della malattia in varie aree del mondo prima risparmiate e alla comparsa della sua forma emorragica. Questa forma fu descritta per la prima volta nelle mwkaFilippine nel 1953, diventando, a partire dagli mwkqanni settanta, una delle principali cause di mwkgmortalità infantile nelle mwkwAmeriche e nelle isole dell'mwlaoceano Pacificocite-ref-gubler98-11-2[11]. Nel 1981 si venne a sviluppare un'epidemia da virus DENV-2 in pazienti dell'mwmqAmerica centrale e mwmgmeridionale che avevano contratto il DENV-1 diversi anni prima e fece per la prima volta la sua comparsa lo mwmwshock caratteristico della fase critica della malattiacite-ref-gould-13-0[13].

La maggior parte di chi contrae la dengue si riprende senza problemicite-ref-whop10-14-0[14], mentre la mwrgmortalità è dell'1–5% qualora non venga instaurato alcun regime terapeuticocite-ref-peads10-4-1[4] e inferiore all'1% nel caso di trattamento adeguatocite-ref-whop10-14-1[14]. Tuttavia le forme più gravi della malattia conducono a morte nel 26% dei casicite-ref-peads10-4-2[4]cite-ref-who97-15-0[15]. La dengue è mwvwendemica in 110 paesicite-ref-peads10-4-3[4] e infetta dai 50 ai 100 milioni di individui ogni anno, con circa mezzo milione di persone che necessitano di ospedalizzazionecite-ref-white10-1-1[1]cite-ref-whop14-16-0[16]cite-ref-euro10-17-0[17] e mw0a12 500-mw0q25 000 decessicite-ref-india10-18-0[18]cite-ref-19[19]. La dengue, oltre a essere la più comune malattia virale trasmessa da mw2gartropodicite-ref-life10-20-0[20], ha un impatto sulla popolazione valutabile in mw3w1 600 mw4aDALY ogni milione di abitanti, del tutto simile a quello della mw4qtubercolosicite-ref-guzman10-21-0[21]. Come malattia tropicale la dengue è ritenuta seconda in importanza solo alla mw5gmalariacite-ref-peads10-4-4[4], e l'mw6wOrganizzazione mondiale della sanità la considera una delle sedici mw7amalattie tropicali neglettecite-ref-22[22].

Tra il 1960 e il 2010, l'mw8gincidenza della dengue è aumentata di circa trenta voltecite-ref-whop3-3-1[3], si crede in conseguenza dell'mw9wurbanizzazione, della crescita della popolazione e dei mw-amovimenti migratoricite-ref-white10-1-2[1]. La distribuzione geografica della malattia è nella mw-qzona equatoriale, dove vive il 70% dei due miliardi e mezzo di persone che abitano nelle aree endemiche dell'Asia e dei paesi che si affacciano sull'oceano Pacificocite-ref-whop3-3-2[3]. Negli mwaqiStati Uniti il tasso di infezione presso gli individui di ritorno da un soggiorno in un paese endemico è del 2,9–8,0%cite-ref-yellow10-23-0[23], secondo solamente a quello per la malariacite-ref-chen-24-0[24]. Fino al 2003 si è ritenuto che la dengue potesse rappresentare una potenziale mwaqsarma biologica, ma studi successivi hanno rigettato questa possibilità, poiché si ritiene che il virus sia troppo difficile da trasferire e dal momento che la malattia grave si presenta in una percentuale relativamente piccola di popolazionecite-ref-barrett09-9-1[9].

Quello responsabile della febbre dengue è un mwarovirus a RNA appartenente alla famiglia delle mwarsFlaviviridae, genere mwarwmwar0Flavivirus chiamato mwar4Dengue virus. Di questa famiglia fanno parte numerosi altri virus responsabili di mwar8febbre emorragica, tra cui quelli responsabili della mwasafebbre gialla, dell'mwaseencefalite di Saint-Louis, dell'mwasiencefalite giapponese e il mwasmvirus del Nilo occidentalecite-ref-gould-13-1[13]. Tutte queste malattie sono trasmesse da mwasgartropodi, soprattutto zanzare e mwaskzecche, e i virus responsabili sono anche conosciuti come mwasomwassArbovirus, dall'mwaswacronimo in mwas0lingua inglese mwas4arthropod mwas8borne mwatavirus (virus portato da artropodi)cite-ref-gould-13-2[13].

Come molti mwatyarbovirus, il virus della dengue permane in natura perché utilizza mwatcvettori mwatgematofagi e mwatkospiti mwatovertebrati, mantenendosi soprattutto nelle foreste del mwatsSud-est asiatico e dell'Africa. Nelle zone rurali la trasmissione avviene solitamente tramite puntura da parte di mwatwmwat0Aedes aegypti e altre del genere mwat4mwat8Aedes, tra le quali mwauamwaueAedes albopictus (zanzara tigre), mentre nelle città avviene quasi esclusivamente tramite mwauiAedes aegypti, che risulta molto addomesticatacite-ref-gubler-25-0[25]. Il ciclo vitale del vettore nelle aree urbane è generalmente limitato all'area in questione, ma la crescita incontrollata delle città nelle aree endemiche per la dengue ha portato a un aumento delle epidemie e della quantità di virus circolante, permettendone la diffusione anche in zone originariamente risparmiate e potrebbe, in futuro, rappresentare una minaccia per l'mwaucEuropacite-ref-gubler-25-1[25].

Il mwau0genoma del virus contiene mwau411 000 mwau8paia di basi e codifica per tre mwavaproteine che formano il mwavevirione (C, prM, E) e sette diverse proteine che si ritrovano nella mwavicellula ospite e sono necessarie per la mwavmreplicazione virale (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5)cite-ref-life10-20-1[20]cite-ref-guzman10-21-1[21]. Il virus esiste in cinque diversi mwavwsierotipi, denominati DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 e DENV-5cite-ref-whop14-16-1[16]cite-ref-26[26], ciascuno dei quali può essere ugualmente causa della malattiacite-ref-life10-20-2[20]. Si ritiene che l'infezione con un sierotipo conferisca un'immunità a vita per il sierotipo in questione, ma solo a breve termine nei confronti degli altricite-ref-whop14-16-2[16]cite-ref-chen-24-1[24]. La forma severa della malattia in caso di infezione secondaria avviene in particolar modo per gli individui esposti a DENV-1 che contraggano l'infezione da DENV-2 o DENV-3, oppure in persone esposte prima a DENV-3 e poi a DENV-2cite-ref-guzman10-21-2[21].

Il mwaxcDengue virus è trasmesso soprattutto dalle zanzare del genere mwaxgAedes, in particolar modo la specie mwaxkmwaxoAedes aegypticite-ref-whop14-16-3[16], che si trovano normalmente a una mwax8latitudine compresa tra il 35º parallelo nord e il 35º parallelo sud e a un'mwayaaltitudine inferiore ai mwaye1 000 metri mwayis.l.m.cite-ref-whop14-16-4[16], nutrendosi soprattutto durante il giornocite-ref-whop59-27-0[27]. Altre zanzare in grado di trasmettere la malattia sono mwaysmwaywAedes albopictus, mway0Aedes polynesiensis e mway4Aedes scutellariscite-ref-whop14-16-5[16]. Gli esseri umani sono gli ospiti primari del viruscite-ref-gould-13-3[13]cite-ref-whop14-16-6[16], il quale può però essere rinvenuto anche in altri mwazsprimaticite-ref-28[28]; l'infezione può essere trasmessa con una singola puntura da parte del vettorecite-ref-yellow10-23-1[23].

Una femmina di zanzara che acquisisca sangue umano infetto diventa a sua volta infetta, con il virus localizzato a livello dell'mwaauapparato digerente. Circa 8-10 giorni dopo il virus invade e colonizza le cellule di altri tessuti, in particolar modo le mwaayghiandole salivari, dalle quali è espulso insieme alla mwaacsaliva. L'infezione non sembra avere effetti sulla zanzara, che rimane portatrice della malattia per il resto della propria vita. mwaagAedes aegypti, a differenza delle altre, preferisce vivere e deporre le proprie mwaakuova in stretto rapporto con gli esseri umani, che rappresentano la sua fonte preferenziale di nutrimento rispetto ad altri vertebraticite-ref-gubler2-29-0[29].

La dengue può essere trasmessa anche tramite infusione di mwaa8emocomponenti o mwabaemoderivati e attraverso il mwabetrapianto di organicite-ref-30[30]cite-ref-31[31]. In paesi dove la malattia è endemica, come nel caso di mwaboSingapore, il rischio di infezione è compreso tra 1,6 e 6 ogni mwabs10 000 mwabwtrasfusioni di sanguecite-ref-32[32], mentre la mwacetrasmissione verticale durante la mwacigravidanza o l'mwacmallattamento è stata documentatacite-ref-pmid20130380-33-0[33].

Altre modalità di trasmissione interumana sono state descritte, ma sono tuttavia estremamente rarecite-ref-chen-24-2[24].

Quando la zanzara infetta punge un essere umano, il virus penetra la mwaducute insieme alla saliva dell'insetto. Una volta all'interno dell'organismo, si lega ai mwadyleucociti, vi penetra e si riproduce al loro interno. In particolare il mwadcvirus dengue lega le mwadgcellule di Langerhanscite-ref-martina09-34-0[34], entrandovi tramite mwad0endocitosi mediata dall'interazione tra proteine virali e specifiche mwad4proteine di membrana della cellula, la mwad8lectina DC-SIGN, mwaeaCLEC5A e il recettore per il mwaeemannosiocite-ref-life10-20-3[20]. Il leucocita si sposta verso il mwaeylinfonodo più vicino, mentre al suo interno il virus replica in mwaecvescicole legate al mwaegreticolo endoplasmatico, dove il genoma virale viene copiato e vengono prodotte le proteine virali. Il virione immaturo si sposta dunque all'mwaekapparato di Golgi dove avviene la maturazione definitiva grazie alla mwaeoglicosilazione delle proteine virali ed esce dalla cellula mediante mwaesesocitosi. Oltre alle cellule di Langerhans, altri leucociti che vengono infettati sono i mwaewmonociti e i mwae0macrofagicite-ref-life10-20-4[20].

I leucociti infetti rispondono con la produzione di numerosi fattori, tra cui l'mwafminterferone, responsabili della maggior parte delle manifestazioni cliniche, quali la febbre, il dolore e gli altri sintomi simil-influenzali. La produzione di interferone fa parte del mwafqsistema immunitario innato e aumenta il livello di difesa da infezioni virali, favorendo la produzione di proteine del mwafusistema di trasduzione mediato da mwafyJAK; alcuni sierotipi di mwafcDengue virus sembrano avere la capacità di inibire questo segnale. La produzione di interferone attiva anche la produzione di mwafganticorpi diretti contro mwafkantigeni virali, che mediano l'attivazione dei mwafolinfociti T contro le cellule infettecite-ref-life10-20-5[20]. Gli anticorpi permettono l'mwaf8opsonizzazione e la conseguente mwagafagocitosi da parte di mwagecellule specializzate; alcuni di essi però, non legando ottimamente l'antigene, trasportano il virus lontano dai mwagilisosomi del fagocita, in modo che esso non sia distrutto ma possa, bensì, continuare a replicarecite-ref-life10-20-6[20].

Nelle infezioni gravi la replicazione virale è molto aumentata, avviene anche in organi quali il mwaggfegato e il mwagkmidollo osseo, e causa il passaggio di liquidi dal torrente circolatorio alle cavità corporee, attraverso l'mwagoendotelio dei piccoli mwagsvasi sanguigni in conseguenza di una sua disfunzionecite-ref-india10-18-1[18]. Ciò causa una riduzione del mwahasangue circolante e la conseguente riduzione della mwahepressione arteriosa, che può rivelarsi non sufficiente per le necessità dell'organismo e portare a uno stato di mwahishock ipovolemico. D'altro canto la replicazione virale a livello del midollo osseo causa una disfunzione dell'mwahmemopoiesi, cui consegue la mwahqpiastrinopenia responsabile delle emorragie tipiche della denguecite-ref-martina09-34-1[34]; la morte delle cellule infette a livello di questi organi può portare a un grande rilascio di citochine e mwahkfattori fibrinolitici, che peggiorano il quadro emorragico e favoriscono ulteriormente il danno endotelialecite-ref-martina09-34-2[34]. Non è del tutto chiaro perché un'infezione secondaria dovuta a un diverso sierotipo del virus porti a sviluppare un rischio sensibilmente aumentato di forma grave della malattia. L'ipotesi maggiormente condivisa si basa su un potenziamento mediato da anticorpi che si suppone possa essere causato dallo scarso legame di anticorpi non neutralizzanti e un direzionamento dei virioni verso il compartimento cellulare errato nei globuli bianchi che hanno fagocitato il virus per permetterne la distruzionecite-ref-life10-20-7[20]cite-ref-guzman10-21-3[21]. Si ritiene tuttavia che questo possa non essere l'unico meccanismo patogenetico delle formi gravi di denguecite-ref-white10-1-3[1]; altri possibili fattori che potrebbero avere un ruolo sono i linfociti T, alcune mwaiocitochine e proteine del mwaissistema del complementocite-ref-martina09-34-3[34].

In alcuni pazienti la malattia progredisce in una fase critica, successiva alla normalizzazione della mwajetemperatura corporea, che dura tipicamente uno o due giornicite-ref-whop25-35-0[35]. Durante questa fase si può presentare un accumulo di liquidi nel torace (mwajyversamento pleurico) e nell'addome (mwajcascite) in conseguenza dell'aumento della mwajgpermeabilità dei mwajkcapillari. Questo può generare una condizione di mwajoipovolemia e di scarsa perfusione degli organi vitalicite-ref-whop25-35-1[35], spesso associata a disfunzione organica ed mwaj8emorragie, in particolar modo mwakadigestivecite-ref-peads10-4-5[4]cite-ref-whop25-35-2[35]. La condizione di shock o di febbre emorragica si manifesta in meno del 5% dei pazienticite-ref-peads10-4-6[4] e sono in particolar modo quelli infettati una seconda volta da un diverso sierotipo del mwak0Dengue virus a essere a rischiocite-ref-peads10-4-7[4]cite-ref-life10-20-8[20].

La forma grave della malattia è più comune nell'mwalginfanzia e, a differenza di molte altre malattie infettive, si presenta in bambini relativamente ben nutriticite-ref-peads10-4-8[4]. Le donne sono più colpite degli uominicite-ref-guzman10-21-4[21] e la malattia può risultare particolarmente pericolosa in individui affetti da mwamemalattie croniche, quali il mwamidiabete mellito e l'mwammasma bronchialecite-ref-guzman10-21-5[21].

Occasionalmente il mwamkDengue virus può infettare altri organicite-ref-whop25-35-3[35], sia in concomitanza al corteo sintomatologico classico, sia come unica manifestazione clinicacite-ref-india10-18-2[18]. Nello 0,5-6% dei casi si può presentare una riduzione dello stato di coscienza, imputabile a un'mwaniencefalite virale o, indirettamente, come conseguenza di un'mwanminsufficienza epaticacite-ref-gould-13-4[13]cite-ref-india10-18-3[18]. Altre complicanze sono la mwanwmielite trasversa e la mwan0sindrome di Guillain-Barrécite-ref-india10-18-4[18], mentre le mwaoimiocarditi sono rarecite-ref-peads10-4-9[4]cite-ref-whop25-35-4[35].

Il mwaowpolimorfismo di alcuni mwao0geni umani risulta correlato a maggior rischio di malattia grave. Tra questi sono compresi mutazioni del mwao4TNFαcite-ref-white10-1-4[1], del mwapmCTLA-4, del mwapqTGFβcite-ref-life10-20-9[20] e particolari mwapkforme alleliche del mwapocomplesso maggiore di istocompatibilitàcite-ref-guzman10-21-6[21]; la mwap8carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, molto comune nei paesi africani, sembra anch'essa aumentare i rischicite-ref-martina09-34-4[34].

La classificazione stilata nel 2009 dall'mwaqyOrganizzazione mondiale della sanità divide la dengue in due gruppi: mwaqcnon complicata e mwaqggravecite-ref-white10-1-5[1]cite-ref-whop10-14-2[14]. Questa sostituisce la classificazione del 1997, stilata dalla stessa organizzazione, che necessitava di maggior semplificazione essendo ritenuta troppo restrittiva (ma ancora utilizzata diffusamente)cite-ref-whop10-14-3[14]. Essa prevedeva la suddivisione della malattia in mwarufebbre indifferenziata, mwaryfebbre dengue e mwarcfebbre emorragica denguecite-ref-peads10-4-10[4]cite-ref-who97-15-1[15]. La forma emorragica era a sua volta suddivisa in quattro gradi di gravità: il mwasagrado I, caratterizzato da mwaseecchimosi e positività alla prova del laccio in un paziente con febbre; il mwasigrado II, per pazienti con emorragia spontanea a carico di cute o altri organi; il mwasmgrado III in presenza di mwasqshock; il mwasugrado IV in caso di shock grave con mwasypolso e mwascpressione arteriosa non rilevabilicite-ref-who97-15-2[15]. I gradi III e IV sono definiti mwasw"sindrome da shock dengue"cite-ref-whop10-14-4[14]cite-ref-who97-15-3[15].

Tipicamente i soggetti infettati con il virus della dengue sono mwatsasintomatici (80%) oppure hanno solo manifestazioni cliniche leggere, quale la mwatwfebbre non complicatacite-ref-white10-1-6[1]. Circa il 5% dei pazienti va incontro a una forma più grave della malattia e solo in una piccola parte di essi la dengue può essere pericolosa per la vitacite-ref-white10-1-7[1]cite-ref-euro10-17-1[17]. Il mwaukperiodo di incubazione dura tra i 3 e i 14 giorni, ma è solitamente compreso tra i 4 e i 7 giornicite-ref-gubler3-36-0[36]; per questo motivo è possibile escludere la presenza della malattia in pazienti che manifestino sintomi oltre due settimane dopo il ritorno da un soggiorno in un'area endemicacite-ref-peads10-4-11[4]. I bambini presentano sintomi simili a quelli del mwaviraffreddore comune e della mwavmgastroenterite (mwavqvomito e mwavudiarrea)cite-ref-india10-18-5[18], generalmente meno importanti rispetto agli adulticite-ref-nejm-37-0[37], sebbene siano maggiormente suscettibili a complicanze gravicite-ref-peads10-4-12[4].

La presentazione clinica tipica della dengue include febbre a esordio improvviso, mwawmcefalea tipicamente retrooculare, mwawqmialgia, mwawuartralgia ed mwawyesantemacite-ref-white10-1-8[1]cite-ref-chen-24-3[24]. Il decorso della malattia può essere suddiviso in tre fasi: febbrile, critica e di recuperocite-ref-whop25-35-5[35].

La fase febbrile è caratterizzata da febbre elevata, spesso superiore ai 40mwaxq °C, associata a mwaxudolore generalizzato e cefalea e dura solitamente tra i 2 e i 7 giornicite-ref-chen-24-4[24]cite-ref-whop25-35-6[35]. Durante questa fase, il 50-80% dei pazienti con sintomi presenta un esantema cutaneocite-ref-chen-24-5[24]cite-ref-fitz2009-38-0[38], che inizia tipicamente durante il 1º o 2º giorno di sintomi come un mwayyeritema, per assumere tra il 4º e il 7º giorno un aspetto mwaycmorbilliformecite-ref-fitz2009-38-1[38]cite-ref-er2010-39-0[39]. A questo punto possono comparire mwazapetecchiecite-ref-whop25-35-7[35] e si possono verificare piccoli episodi emorragici alla mwazumucosa del mwazynaso e della mwazcboccacite-ref-peads10-4-13[4]cite-ref-chen-24-6[24]. La febbre ha classicamente un andamento bifasico, ripresentandosi per un paio di giorni dopo la risoluzione iniziale, anche se il fenomeno ha una durata e delle tempistiche molto variabilicite-ref-gould-13-5[13]cite-ref-er2010-39-1[39].

La prima alterazione visibile agli esami di laboratorio è il ridotto numero di globuli bianchi, condizione spesso seguita da riduzione del numero di mwa0opiastrine e mwa0sacidosi metabolicacite-ref-peads10-4-14[4]. Nella forma grave la perdita di liquidi porta a emoconcentrazione, con aumento dell'mwa1aematocrito, e a riduzione dell'mwa1ealbumina circolantecite-ref-peads10-4-15[4]. Versamento pleurico e ascite possono essere rilevati clinicamente solo quando importanticite-ref-peads10-4-16[4], mentre l'mwa1oecografia permette una diagnosi più precocecite-ref-white10-1-9[1]cite-ref-peads10-4-17[4], anche se il suo utilizzo è limitato dalla scarsa disponibilità delle apparecchiature in alcuni paesicite-ref-white10-1-10[1].

La dengue può essere diagnosticata anche mediante mwa2gesami microbiologicicite-ref-whop10-14-5[14], in particolar modo tramite l'isolamento del virus sul mwa20terreni di coltura, mwa24rilevamento del RNA virale dopo espansione tramite mwa28PCR, mwa3aesami sierologici per la rilevazione di antigeni virali o anticorpi diretti verso di essicite-ref-guzman10-21-7[21]cite-ref-whop90-40-0[40]. L'isolamento del virus e del suo genoma sono test più accurati di quelli sierologici, ma non sono diffusamente disponibili per via del loro costo elevatocite-ref-whop90-40-1[40], mentre quest'ultimo e la PCR sono più accurati in particolar modo nella prima settimana di malattiacite-ref-nejm-37-1[37], anche se tutti gli esami possono rivelarsi negativi nelle fasi precocicite-ref-peads10-4-18[4]cite-ref-guzman10-21-8[21].

Tutti questi esami di laboratorio hanno un valore diagnostico solamente durante la fase acuta della malattia, eccezion fatta per la sierologia. La ricerca delle mwa4oIgG e mwa4sIgM, normalmente prodotte 5-7 giorni dopo l'infezione, può essere utilizzata per confermare la diagnosi di dengue anche nelle fasi tardive. Il titolo più elevato di IgM è rilevato dopo l'infezione primaria, ma esse sono prodotte anche in caso di infezione secondaria o terziaria; diventano non rilevabili 30-90 giorni dopo l'infezione primaria, ma, in caso di infezioni successive, scompaiono più rapidamente. Le IgG invece rimangono rilevabili per più di sessant'anni, anche in assenza di sintomi, e quindi risultano un ottimo indicatore di infezioni pregresse. Dopo l'infezione primaria raggiungono il loro picco dopo 2-3 settimane, mentre in corso di infezioni successive il picco è raggiunto prima e il titolo è solitamente più alto. Sia le IgG, sia le IgM provvedono all'immunità nei confronti di un determinato sierotipo. In laboratorio queste mwa4wimmunoglobuline possono legare altri mwa40Flavivirus, come quello della mwa44febbre gialla, rendendo difficile l'interpretazione dell'esamecite-ref-guzman10-21-9[21]cite-ref-chen-24-7[24]cite-ref-gubler4-41-0[41]. La rilevazione unicamente delle IgG non è considerata diagnostica a meno che il loro titolo non quadruplichi in campioni di sangue raccolti ad almeno due settimane di distanza dalla precedente raccolta. In una persona sintomatica, la rilevazione delle sole IgM è considerata diagnosticacite-ref-gubler4-41-1[41].

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| Epatomegalia | | | | |

| Emorragia delle mucose | | | | |

| Aumento dell' ematocrito con piastrinopenia | | | | |

| Letargia | | | | |

La mwa7wdiagnosi di dengue è solitamente clinica, basata sui sintomi riferiti e sull'mwa70esame obiettivo; questo è vero in particolar modo per le aree endemichecite-ref-white10-1-11[1]. Tuttavia nelle fasi precoci è difficile da distinguere da altre infezioni viralicite-ref-peads10-4-19[4]. La diagnosi è probabile se vengono rilevati in un paziente residente in un'area endemica, oltre alla febbre elevata, due tra i seguenti: nausea e vomito, esantema, dolore generalizzato, mwa8yleucopenia, positività alla mwa8cprova del laccio e uno qualsiasi dei segnali d'allarme riportati in tabellacite-ref-whop10-14-7[14]. I segnali d'allarme si presentano tipicamente prima dell'esordio della forma grave di denguecite-ref-whop25-35-8[35]. La prova del laccio, particolarmente utile quando non sono disponibili mwa9aesami di laboratorio, si esegue con l'applicazione per cinque minuti di uno mwa9esfigmomanometro al braccio e tramite la conta delle emorragie petecchiali che si presentano. Maggiore è il loro numero, più probabile è la diagnosi di malattiacite-ref-whop25-35-9[35].

La dengue entra in mwa9cdiagnosi differenziale in ciascun individuo che manifesti febbre entro due settimane da un soggiorno in mwa9garee tropicali e mwa9ksubtropicalicite-ref-nejm-37-2[37]. È difficilmente distinguibile dalla mwa94chikungunya, una malattia virale simile alla dengue sia per manifestazioni cliniche, sia per localizzazione delle aree endemichecite-ref-chen-24-8[24]. Spesso l'iter diagnostico è orientato a escludere altre malattie simili, quali mwa-mmalaria, mwa-qleptospirosi, mwa-ufebbre tifoide e mwa-ymeningite meningococcicacite-ref-peads10-4-20[4].

Non esistono terapie specifiche per la denguecite-ref-white10-1-12[1]. Le modalità di trattamento dipendono dalle manifestazioni cliniche, e possono andare dalla semplice idratazione orale a domicilio al ricovero con somministrazione di liquidi per mwa-evia parenterale o mwa-iemotrasfusionicite-ref-whop32-42-0[42]. La necessità di ricovero viene normalmente determinata sulla base dei segnali di allarme, soprattutto in presenza di mwa-ccomorbilitàcite-ref-peads10-4-21[4].

L'idratazione endovenosa si rende necessaria di solito per un paio di giornicite-ref-whop32-42-1[42] e la quantità di liquido da infondere è calcolata per garantire un'eliminazione renale di 0,5-1 mL/kg/h di mwbaeurina, segni vitali stabili e una normalizzazione dell'ematocritocite-ref-peads10-4-22[4]. Procedure più invasive quali l'inserimento di un mwbaysondino nasogastrico, l'mwbaciniezione intramuscolare e le punture arteriose devono essere evitate a causa del rischio di sanguinamentocite-ref-peads10-4-23[4]. Il mwbawparacetamolo viene utilizzato per il trattamento sintomatico della febbre e del dolore, mentre i mwba0FANS come l'mwba4aspirina o l'mwba8ibuprofene vanno evitati per non peggiorare il rischio di emorragiacite-ref-whop32-42-2[42]. La mwbbqtrasfusione di sangue è richiesta precocemente nei pazienti con segni vitali instabili e a fronte di una tendenza dell'ematocrito a calare. Sebbene l'ematocrito non sia un indicatore dell'entità dell'emorragia buono quanto la concentrazione di mwbbuemoglobina, si preferisce utilizzare questo indicatore piuttosto che attendere che l'emoglobina raggiunga un valore soglia per iniziare la trasfusionecite-ref-whop40-43-0[43]. Possono essere somministrati sangue intero o mwbboglobuli rossi concentrati, mentre non sono normalmente utilizzate trasfusioni di mwbbspiastrine o di mwbbwplasma fresco congelatocite-ref-whop40-43-1[43].

Durante la fase di recupero dalla malattia la terapia idratante viene di solito sospesa per evitare una condizione di mwbciipervolemiacite-ref-peads10-4-24[4]; in caso si presenti tale condizione il trattamento prevede, in presenza di segni vitali stabili, la sola sospensione della somministrazione di liquidicite-ref-whop40-43-2[43] eventualmente associata a un mwbcsdiuretico dell'ansa quale la mwbcwfurosemidecite-ref-whop40-43-3[43].

La fase di recupero, che dura circa 2-3 giornicite-ref-peads10-4-25[4], è caratterizzata dal riassorbimento dei liquidi e dal ripristino della mwbdcvolemiacite-ref-whop25-35-10[35]. Il miglioramento è spesso sorprendente, ma si possono presentare mwbdwbradicardia e mwbd0prurito importantecite-ref-peads10-4-26[4]cite-ref-whop25-35-11[35], oltre a un'mwbeyeruzione cutanea mwbecmaculo-mwbegpapulare o di aspetto mwbekvasculitico, con successiva mwbeodesquamazione cutaneacite-ref-nejm-37-3[37]. Durante questa fase si può manifestare una condizione di sovraccarico di liquidi che, qualora evolva in mwbe8edema cerebrale, può comportare alterazioni dello mwbfastato di coscienza e mwbfeconvulsionicite-ref-peads10-4-27[4]. Una condizione di affaticamento può permanere anche per settimane dopo la risoluzione clinica della malattiacite-ref-nejm-37-4[37].

Mutazioni del mwbfwrecettore della mwbf0vitamina D e del mwbf4frammento cristallizzabile delle mwbf8IgG sembrano avere effetti protettivi, in particolar modo nelle forme gravi da infezione secondariacite-ref-guzman10-21-10[21].

La mwbgsprevenzione della malattia si basa quindi sul controllo della popolazione della zanzara vettrice e sulla protezione dal contatto dei residenti delle zone endemichecite-ref-whop59-60-2-1[2]cite-ref-whop137-44-0[44]. L'mwbhqOMS raccomanda l'adozione di un programma integrato di controllo del vettore basato su cinque punticite-ref-whop59-60-2-2[2]:

1. Patrocini, mobilitazioni sociali e legislazione al fine di assicurare il rinforzo degli organismi sanitari pubblici e delle comunità;

2. Collaborazione tra sanità e altri ambiti, pubblici e privati;

3. Approccio integrato al controllo della malattia per ottimizzare l'utilizzo delle risorse;

4. Decisioni basate sull'evidenza clinica in modo da garantire che gli interventi siano mirati e appropriati;

5. Rafforzamento delle capacità per garantire una risposta adeguata alla situazione locale.

Il principale metodo di controllo di mwbicAedes aegypti consiste nell'eliminazione del suo mwbighabitatcite-ref-whop59-60-2-3[2]. Questa può essere ottenuta nelle aree endemiche mediante lo svuotamento dei contenitori di acqua e l'utilizzo di agenti di controllo, ovvero specie animali la cui presenza riduca quella del vettore, o di mwbi0insetticidicite-ref-whop59-60-2-4[2], anche se la spruzzatura di mwbjiorganofosfati o mwbjmpiretroidi non risulta efficacecite-ref-euro10-17-2[17]. La riduzione delle raccolte di acqua all'aria aperta attraverso interventi ambientali è il metodo più utilizzato, date le preoccupazioni per eventuali effetti negativi sulla salute da parte degli insetticidi e le maggiori difficoltà logistiche per l'uso gli agenti di controllocite-ref-whop59-60-2-5[2]. La popolazione può prevenire le punture da parte del vettore utilizzando abiti che coprano completamente la cute, mwbjwzanzariere e repellenti per insetti, in particolar modo la mwbj0dietiltoluamide che si è rivelata essere il più efficacecite-ref-yellow10-23-2[23].

Dal 2016 è in uso un mwbkmvaccino contro la dengue a virus vivo attenuato (Dengvaxia), approvato da mwbkqFDA ed mwbkuEMAcite-ref-45[45], ed utilizzabile per prevenire la dengue grave nei soggetti che sono già venuti in contatto con uno dei sierotipi virali, previo esame sierologico. Dal 2023 è disponibile un secondo vaccino, Qdenga, utilizzabile per la prevenzione verso tutti e quattro i sierotipicite-ref-46[46]

Gli sforzi della mwblaricerca scientifica per prevenire e trattare la dengue si basano sulla creazione di metodi di controllo del vettorecite-ref-whop71-47-0[47], sullo sviluppo di un vaccino efficace e sullo studio di mwblufarmaci antiviralicite-ref-whop137-44-1[44].

Per quanto riguarda il controllo del vettore sono stati sviluppati nuovi metodi per ridurre il numero di zanzare, ad esempio mediante l'introduzione nelle raccolte di acqua di mwblsmwblwPoecilia reticulata o mwbl0mwbl4Copepoda che si nutrono delle loro larvecite-ref-whop71-47-1[47]. Sono in corso tentativi di infettare la popolazione di zanzare con mwbmmbatteri del genere mwbmq mwbmuWolbachia, che sembrano rendere le zanzare parzialmente resistenti al viruscite-ref-nejm-37-5[37].

Ci sono programmi in corso sullo sviluppo di un vaccino in grado di coprire tutti e quattro i sierotipi del mwbmsdengue viruscite-ref-whop137-44-2[44]. Uno dei problemi è che un vaccino potrebbe aumentare il rischio di malattia grave attraverso il meccanismo del potenziamento mediato da anticorpicite-ref-webster-48-0[48]. Il vaccino ideale dovrebbe essere sicuro, accessibile e conveniente in termini di costo-beneficio, efficace dopo una o due somministrazioni, facile da trasportare e immagazzinare, non attivare il meccanismo del potenziamento mediato da anticorpi e coprire tutti i sierotipicite-ref-webster-48-1[48]. A partire dal 2009, una serie di vaccini è entrata in una fase di studio e sperimentazionecite-ref-barrett09-9-2[9]cite-ref-guzman10-21-11[21]cite-ref-webster-48-2[48] e si ritiene che il primo possa essere introdotto in commercio a partire dal 2015cite-ref-whop137-44-3[44].

Oltre al controllo del vettore e alla creazione di un vaccino efficace, sono presenti sforzi per sviluppare nuovi farmaci antivirali che siano efficaci nel trattamento della dengue e nella prevenzione delle forme gravicite-ref-sampath-49-0[49]cite-ref-noble-50-0[50]. La determinazione della struttura delle proteine virali potrebbe essere d'aiuto nella realizzazione di farmaci efficacicite-ref-noble-50-1[50]. Tra le possibili mwbpumolecole bersaglio vi è la mwbpyRNA polimerasi mwbpcRNA-dipendente, codificata dal mwbpggene mwbpkNS5 e responsabile della duplicazione del genoma virale. Altri approcci includono la creazione di specifici mwbpoinibitori della mwbpsproteasi vitale, codificata da mwbpwNS3 e responsabile dello mwbp0splicing delle proteine viralicite-ref-pmid19519486-51-0[51], di farmaci che inibiscano l'ingresso del virione nella mwbqicellula o di inibitori del processo di mwbqmrivestimento in 5', necessario per la replicazione viralecite-ref-sampath-49-1[49].

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• mwcm0Febbre emorragica

• mwcm8Wolbachia

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